Пёрселл родился в лондонском Вестминстере. Отец Пёрселла (Генри Пёрселл-старший) был музыкантом, как и старший брат отца Томас. Оба брата были членами Королевской капеллы. Пёрселл-старший пел на коронации Карла II.
Начиная с 1659 года семья Пёрселлов жила всего в нескольких сотнях ярдов к западу от Вестминстерского аббатства. У Генри Пёрселла было три сына: Эдвард, Генри и Даниэль. Даниэль Пёрселл. Младший из братьев, тоже был плодовитым композитором. Именно он дописал музыку к финальному акту «Королевы индейцев» после смерти Генри.

После смерти отца в 1664 году Генри опекал дядя Томас, заботившийся о нём как о своём сыне. Будучи на службе в Капелле Его Величества, он добился приёма туда и Генри в качестве хориста.
Сначала Генри обучался у декана капеллы Генри Кука (ум. в 1672), а затем у Пелхама Хамфри (ум. в 1674), наследника Кука. Генри был хористом Королевской капеллы до мутации своего голоса в 1673 году, когда он стал помощником органного мастера Джона Хингстона, занимавшего должность королевского хранителя духовых инструментов.
Считается, что Пёрселл начал сочинять музыку в 9 лет. Но самой ранней работой, для которой достоверно установлено, что она написана Пёрселлом, является ода на день рождения короля, созданная в 1670 году. Даты сочинений Пёрселла, несмотря на большие проведённые исследования, часто точно не известны. Предполагается, что песня англ. "Sweet tyranness, I now resign" в трёх частях была написана им в детстве. После смерти Хамфри Пёрселл продолжал обучение у Джона Блоу. Он посещал Вестминстерскую школу и в 1676 году был назначен копиистом Вестминстерского аббатства. Самый первый антем Пёрселла англ. "Lord, who can tell" был написан в 1678 году. Это псалом, установленный для Рождества, а также читаемый на утренней молитве в четвёртый день месяца

В 1679 году Пёрселл написал несколько песен для «Избранных арий, песен и дуэтов» (Джона Плейфорда и антем, название которого неизвестно, для королевской капеллы. Из сохранившегося письма Томаса Пёрселла известно, что этот антем был написан специально для выдающегося голоса Джона Гостлинга, который тоже был членом королевской капеллы. В разное время Пёрселл написал несколько антемов для этого необыкновенного баса профундо, имевшего диапазон две полных октавы от нижнего ре большой октавы до ре первой октавы. Известны даты сочинения немногих из этих церковных произведений. Наиболее заметным образцом их является антем «They that go down to the sea in ships».

В 1679 году Блоу, бывший органистом Вестминстерского аббатства с 1669 года, оставил эту должность в пользу Пёрселла — своего ученика. С этого момента Пёрселл занялся сочинением преимущественно церковной музыки и на шесть лет прервал свои связи с театром. Однако, в начале года, возможно, до занятия должности, он создал две важные вещи для сцены: музыку для «Theodosius» Натаниэля Ли и «Virtuous Wife» Томаса д’Урфи.

Между 1680 и 1688 годами Пёрселл написал музыку для семи пьес. Сочинение его камерной оперы «Дидона и Эней», которая является важной вехой в истории английской театральной музыки, относят к этому периоду. Эта более ранняя датировка является вполне вероятной, так как в документах опера упоминается в 1689 году. Она была написана на либретто ирландского поэта Наума Тейта и поставлена в 1689 году с участием Джозиаса Приста англ. Josias Priest, хореографа театра Дорсет-Гарден. Жена Приста содержала пансион благородных девиц сначала в Лестере, а затем в Челси, где и была поставлена опера.

В 1682 году, вскоре после своей женитьбы, Пёрселл был назначен органистом королевской капеллы, в связи со смертью Эдварда Лоу, занимавшего этот пост. Эту должность Пёрселл смог получить, не оставляя прежнего места в аббатстве. Его старший сын родился в этом же году, но прожил недолго. В следующем 1683 году его сочинение (12 сонат) было впервые напечатано. В течение следующих нескольких лет Пёрселл занимался сочинением церковной музыки, одами, адресованными королю и королевской семье, и другими подобными работами. В 1685 году он написал два своих замечательных антема: «I was glad» и «My heart is inditing», для коронации короля Якова II. В 1694 году было написано одно из его наиболее важных и величественных произведений — ода ко дню рождения королевы Марии. Оно озаглавлено «Come Ye Sons of Art» и было написано Н.Тейтом, а поставлено Пёрселлом.

В 1687 году Пёрселл возобновил свои связи с театром, написав музыку к трагедии Драйдена «Tyrannick Love». В этом году Пёрселл также сочинил марш и танец, которые стали такими популярными, что лорд Уортон использовал эту музыку в своём Лиллибуллеро. В январе 1688 или раньше, Пёрселл, исполняя волю короля, написал антем «Blessed are they that fear the Lord». А несколькими месяцами позже он написал музыку к пьесе д’Урфи «The Fool’s Preferment». В 1690 он сочинил музыку к обработке Томасом Беттертоном пьесы Джона Флетчера и Филиппа Мэссинджра «Пророчица» (позже названная «Диоклетиан») и к пьесе «Амфитрион» Драйдена. В свой зрелый творческий период Пёрселл сочинял много, однако, насколько много — можно только предполагать.

В 1691 году он написал музыку, которая считается его театральным шедевром, — оперу «Король Артур» на либретто Драйдена (впервые опубликована Musical Antiquarian Society в 1843 году). В 1692 он сочинил «Королеву фей» (по мотивам «Сна в летнюю ночь» Шекспира), ноты которой (его самое большое произведение для театра) были обнаружены в 1901 году и опубликованы Пёрселловским обществом.

Затем последовала «Королева индейцев» в 1695 году, в том же году Пёрселл написал песни к версии шекспировской «Бури» драматургов Драйдена и Давенанта, возможно, включая песни «Full fathom five» и «Come unto these yellow sands», и ещё сопровождение для Абделазара по драме Афры Бен. «Королева индейцев» была основана на трагедии Драйдена и Ховарда (англ. Sir Robert Howard). В этой семи-опере (в то время также называемой драматической оперой) главные персонажи пьесы не пели, а произносили слова своей роли: действие двигалось не речитативами, а диалогами. Арии «от лица» главных персонажей исполнялись профессиональными певцами, роль которых в драматическом действии была минимальной.

Для похорон королевы Марии II в 1694 году Пёрселл написал антем и две элегии. Кроме опер и семи-опер, упомянутых выше, он написал музыку и песни для «Комической истории Дон-Кихота» Томаса д’Урфи и «Бондуки», большое количество церковной музыки, многочисленные оды, кантаты. Количество же инструментальной камерной музыки намного меньше, чем в начале карьеры, а музыка для клавира состоит из ещё меньшего числа клавесинных сюит и органных пьес. В 1693 году Пёрселл сочинил музыку для двух комедий: «Старый холостяк» и «Двойная игра», а также ещё пяти пьес. В июле 1695 он написал оду «Who can from joy refrain?» в честь шестилетия герцога Глостерского. За последние шесть лет жизни Пёрселл написал музыку к сорока двум пьесам.

Пёрселл умер в 1695 году в своём доме на Marsham Street в Вестминстере в зените своей карьеры. Считается, что ему было 35 или 36 лет. Причина его смерти неясна. По одной версии, он простудился, вернувшись поздно домой из театра и обнаружив, что жена заперла дом на ночь. По другой — он умер от туберкулёза. Завещание Пёрселла начинается так:

Пёрселл похоронен рядом с органом в Вестминстерском аббатстве. Музыка, которую он написал для похорон королевы Марии II, прозвучала и на его похоронах. Его повсеместно оплакивали, как «величайшего мастера музыки». После его смерти руководство Вестминстера почтило его, единогласно высказавшись за бесплатное предоставление места для захоронения в северном приделе аббатства. В эпитафии написано: